Ricercatori della Sapienza Università di Roma e della Ohio State University hanno identificato nella proteina Fra-2 la causa molecolare per cui il tumore del pancreas riesce ad aggirare i farmaci mirati contro la mutazione del gene KRAS. Lo studio, pubblicato su Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), arriva nelle stesse settimane in cui un inibitore di KRAS ha dimostrato in trial di fase 3 una sopravvivenza mediana di 13,2 mesi, quasi il doppio rispetto ai 6,7 mesi della chemioterapia standard. La resistenza che Fra-2 innesca è il prossimo ostacolo che quei farmaci dovranno affrontare.
Il cancro con i dati più duri: KRAS e la promessa degli inibitori
In Italia, nel 2024, sono stati diagnosticati 13.585 nuovi casi di tumore al pancreas: 6.873 negli uomini, 6.712 nelle donne. La sopravvivenza a cinque anni è ferma all'11% negli uomini e al 12% nelle donne, il valore più basso tra tutti i tumori solidi, secondo i dati aggiornati della Fondazione AIRC sul tumore del pancreas. Il tasso di mortalità non è migliorato in modo significativo nell'ultimo decennio, un dato che si rispecchia nel trend europeo di aumento della mortalità per tumore del pancreas.
La mutazione del gene KRAS è presente in oltre il 90% degli adenocarcinomi duttali pancreatici, la forma più comune e aggressiva. Per questo, inibire KRAS è diventato l'obiettivo centrale della ricerca oncologica. Il 13 aprile 2026, Revolution Medicines ha annunciato i risultati del trial RASolute 302: il farmaco daraxonrasib, un inibitore multi-selettivo di RAS(ON) assunto per via orale, ha raggiunto una sopravvivenza mediana di 13,2 mesi contro 6,7 mesi per la chemioterapia standard, con un hazard ratio di 0,40 (p<0,0001). Gli investigatori lo hanno definito un cambiamento di pratica clinica. Eppure, le cellule tumorali sviluppano resistenza ai farmaci anti-KRAS in tempi brevi e, fino a questo studio, il meccanismo molecolare preciso di questo adattamento non era noto.
Fra-2: come il tumore costruisce la sua difesa contro le terapie
Il team guidato da Gian Luca Rampioni Vinciguerra, professore associato al Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare della Sapienza e rientrato in Italia dopo anni di ricerca alla Ohio State University, ha identificato Fra-2 come il regolatore centrale della resistenza terapeutica. Fra-2 è un fattore di trascrizione: una proteina che controlla l'attivazione o il silenziamento di altri geni. In condizioni normali partecipa alla risposta cellulare allo stress; nelle cellule tumorali esposte ai farmaci anti-KRAS, viene invece attivata in modo aberrante.
Attraverso questa attivazione anomala, Fra-2 rimodella profondamente l'assetto molecolare delle cellule neoplastiche, rendendole indipendenti dall'inibizione di KRAS. Il tumore smette di dipendere dalla via bloccata dal farmaco e trova percorsi alternativi per continuare a proliferare. I ricercatori hanno verificato questo meccanismo usando modelli murini e organoidi, strutture tridimensionali che riproducono la struttura e la funzione del tessuto tumorale originale in laboratorio.
Lo studio ha coinvolto, accanto alla Sapienza e alla Ohio State University, la Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli, il Centro di Riferimento Oncologico di Aviano, l'Università di Verona e quella di Modena e Reggio Emilia. La ricerca è stata finanziata dalla Fondazione AIRC ed è stata condotta con il contributo di numerosi giovani scienziati italiani.
Blocco doppio: KRAS e Fra-2 insieme amplificano la risposta terapeutica
Il punto centrale dello studio riguarda la strategia terapeutica che ne deriva. I test di laboratorio hanno dimostrato che l'inibizione combinata di KRAS e Fra-2 potenzia in modo significativo l'efficacia del trattamento rispetto al solo blocco di KRAS. Fra-2 diventa così un nuovo bersaglio terapeutico da affiancare agli inibitori già sviluppati o in fase di approvazione regolatoria.
Il dato ha una conseguenza diretta per farmaci come daraxonrasib, attualmente in preparazione per la richiesta di approvazione alla FDA. Un inibitore di KRAS che non neutralizzi anche il meccanismo di resistenza guidato da Fra-2 si troverà a cedere agli stessi adattamenti che hanno limitato le terapie precedenti. Lo studio della Sapienza indica quindi sia la causa dei fallimenti passati, sia una direzione concreta per rendere i prossimi trattamenti più difficili da aggirare.
Lo studio non porta ancora un farmaco pronto per la clinica. Con 13.585 diagnosi l'anno in Italia e una sopravvivenza a cinque anni ferma al di sotto del 12%, combinare KRAS e Fra-2 come bersagli del trattamento è la prossima ipotesi concreta che i trial clinici dovranno verificare.
Domande frequenti
Qual è il ruolo della proteina Fra-2 nella resistenza ai farmaci contro il tumore del pancreas?
Fra-2 è un fattore di trascrizione che, nelle cellule tumorali esposte ai farmaci anti-KRAS, viene attivato in modo anomalo e permette al tumore di aggirare l’inibizione di KRAS, costruendo percorsi alternativi per continuare a proliferare.
Perché l’inibizione di KRAS da sola non è sufficiente per curare il tumore al pancreas?
Sebbene l’inibizione di KRAS abbia migliorato la sopravvivenza dei pazienti, molte cellule tumorali sviluppano rapidamente resistenza grazie a Fra-2, che permette loro di adattarsi e continuare a crescere nonostante il blocco di KRAS.
Cosa suggerisce lo studio riguardo alle future strategie terapeutiche contro il tumore del pancreas?
Lo studio indica che una terapia combinata che inibisca sia KRAS che Fra-2 potrebbe potenziare l’efficacia del trattamento e ridurre il rischio di resistenza, rappresentando una nuova direzione per la ricerca clinica.
Quali sono i dati attuali sulla sopravvivenza e incidenza del tumore al pancreas in Italia?
Nel 2024 sono stati diagnosticati 13.585 nuovi casi in Italia, con una sopravvivenza a cinque anni dell’11% negli uomini e del 12% nelle donne, il valore più basso fra tutti i tumori solidi.
A che punto è la sperimentazione clinica dei nuovi farmaci mirati su KRAS?
Un nuovo inibitore di KRAS, daraxonrasib, ha recentemente mostrato risultati promettenti in un trial di fase 3, raddoppiando la sopravvivenza rispetto alla chemioterapia standard, ma la resistenza indotta da Fra-2 resta un ostacolo da superare.
Lo studio ha già prodotto un nuovo farmaco per la clinica?
No, lo studio non ha ancora portato a un farmaco pronto per l’uso clinico, ma indica che la combinazione di inibitori di KRAS e Fra-2 è la prossima ipotesi concreta da testare nei futuri trial clinici.
